Институт регенеративной медицины

Аннотация проекта:

Одним из ключевых свойств живого организма является способность поддерживать гомеостаз тканей за счет сложно регулируемого баланса между гибелью и обновлением клеток. Существенные нарушения этих процессов происходят при старении, что по данным многочисленных исследований связано, в первую очередь, с накоплением в различных тканях т.н. сенесцентных, или стареющих, клеток (senescent cells) (Lopez-Otin, 2013). Клеточное старение в виде остановки клеточного цикла и приобретения ряда специфических признаков, таких как ассоциированные со старением изменения секретома клеток (senescence-associated secretory phenotype, SASP) и др., многими исследователями рассматривается в качестве направленной на предупреждение онкогенеза защитной реакции организма на накопление мутаций и снижение активности систем репарации ДНК в активно делящихся клетках. Несмотря на то, что процесс клеточного старения является необходимым для обновления тканей и их заживления после повреждений, избыточное накопление сенесцентных клеток приводит к активации хронического асептического воспаления, дисфункции тканей и в итоге к развитию возраст-ассоциированных заболеваний (Childs, 2017; Kirkland, 2017). В настоящее время активно разрабатываются подходы к селективной элиминации сенесцентных клеток с помощью сенолитиков – препаратов, действующих через различные механизмы преимущественно на стареющие клетки (Kirkland, 2017; Jeon, 2017). Кроме того, в ряде работ показано, что контроль за содержанием сенесцентных клеток и даже реверсия сенесцентного состояния могут быть достигнуты путем изменения микроокружения стареющих клеток в нужном направлении. Однако механизмы такого влияния изучены недостаточно, что определяет актуальность исследований в этой области. Для оценки вклада сенесцентных клеток в развитие организменного старения и патогенез возраст-ассоциированных заболеваний необходимы релевантные и надежные биомаркеры таких клеток (Matjusaitis, 2016). Одним из наиболее изученных биомаркеров сенесцентных клеток является экспрессия белков ингибиторов клеточного цикла, в первую очередь, р16/INK4a, а также р21, р53 и др. (Baker, 2016; Kirkland, 2017) Согласно данным некоторых исследователей, этот биомаркер может быть определен и в системном кровотоке путем оценки уровня экспрессии р16 (в виде белка или мРНК) в CD3+ фракции Т-лимфоцитов периферической крови, и этот показатель статистически значимо коррелирует как с возрастом пациентов, так и с некоторыми распространенными факторами риска возраст-ассоциированных заболеваний, такими как курение, например (Liu, 2009). Среди других распространенных биомаркеров клеточного старения используются активность фермента бета-галактозидазы как в клетках, так и в плазме крови (Spazzafumo, 2017), длина теломерных участков хромосом и активность теломеразы (Sahin, 2012), эпигенетические изменения, а также оценка содержания в среде культивирования ряда секретируемых клетками факторов. Для успешной трансляции в клинику подходов, направленных на регуляцию содержания сенесцентных клеток в различных тканях, необходимо изучение взаимосвязей между установленными клиническими биомаркерами старения и развития возраст-ассоциированных заболеваний, включая, в частности, различные параметры состояния сосудистой стенки, системными показателями старения (такими как уровень отдельных цитокинов и факторов роста в крови, включая IL-6, MCP-1, активин А, IGF1, остеопонтин) и биомаркерами стареющих клеток на тканевом и клеточном уровнях. На решение этих вопросов направлено предлагаемое исследование.