Институт регенеративной медицины

Аннотация проекта:

Анализ имеющихся к настоящему времени данных свидетельствует о том, что мезенхимные стромальные клетки (МСК) принимают участие в регуляции практически всех физиологических процессов, происходящих при репарации и регенерации ткани. При этом основная роль в реализации их регуляторных эффектов отводится биологически активным компонентам секретома МСК, включая пул некодирующих РНК (нкРНК), которые будучи перенесенными в составе внеклеточных везикул в другие клетки, способны перепрограммировать их в направлении стимуляции регенеративных процессов. Это делает МСК одним из наиболее перспективных инструментов регенеративной медицины. Однако многими исследователями показано, что на различные сигналы от поврежденных тканей МСК реагируют специфическими изменениями своего секретома, и при определенном уровне таких воздействий происходит ухудшение способности МСК поддерживать регенеративные процессы, что часто наблюдается в тканях при старении и развитии многих заболеваний. Остается открытым вопрос о механизмах таких изменений функциональной активности МСК и участия в этих процессах нкРНК, секретируемых МСК. Предлагаемый междисциплинарный проект сочетает в себе преимущества двух методологических научных подходов к решению этой проблемы — опирающегося на ишгипотезу (hypothesis-driven) о способности МСК отвечать на сигналы, ассоциированные с повреждением ткани, путем долговременного закрепления изменений паттерна регуляторных нкРНК, в том числе секретируемых клетками в составе внеклеточных везикул, и поискового, основанного на биоинформатическом анализе накопленных массивов данных изменений транскриптома МСК под воздействием повреждающих сигналов. Планируется установить механизмы “запоминания” МСК ответов на воздействия различных по природе сигналов, возникающих при повреждении тканей: острой гипоксии с последующей реоксигенацией, медиаторов острой фазы воспаления и хронического воспаления, а также профибротического внеклеточного матрикса. Будет проверена гипотеза об ускоренном старении МСК под влиянием этих сигналов и накоплении в популяции клеток со свойствами сенесцентных, опосредующих нарушения регуляторной функции МСК за счет изменения их секретома. Участие секретируемых такими МСК нкРНК, выбранных по результатам биоинформатического анализа и экспериментальным данным, в формировании патологически измененного микроокружения будет исследовано на релевантных клеточных моделях, а также на животной модели повреждения тканей у старых и молодых мышей. Важной задачей проекта является оценка возможности модуляции “памяти” МСК с помощью направленной регуляции экспрессии выявленных нкРНК, что позволит разработать новые подходы к эндогенной стимуляции регенерации тканей и органов.